Usando Inteligencia Artificial, científicos encuentran un medicamento que podría combatir infecciones resistentes a los medicamentos.

Using AI, scientists find a drug that could combat drug-resistant infections.

El algoritmo de aprendizaje automático identificó un compuesto que mata Acinetobacter baumannii, una bacteria que acecha en muchos entornos hospitalarios.

Usando un algoritmo de inteligencia artificial, investigadores del MIT y la Universidad McMaster han identificado un nuevo antibiótico que puede matar un tipo de bacteria responsable de muchas infecciones resistentes a los medicamentos.

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Si se desarrolla para su uso en pacientes, el medicamento podría ayudar a combatir Acinetobacter baumannii, una especie de bacteria que se encuentra comúnmente en hospitales y puede causar neumonía, meningitis y otras infecciones graves. El microbio también es una de las principales causas de infecciones en soldados heridos en Irak y Afganistán.

“Acinetobacter puede sobrevivir en las manillas de las puertas y el equipo del hospital durante largos períodos de tiempo, y puede adquirir genes de resistencia a los antibióticos de su entorno. Es muy común encontrar aislamientos de A. baumannii que son resistentes a casi todos los antibióticos”, dice Jonathan Stokes, un ex investigador postdoctoral del MIT, que ahora es profesor asistente de bioquímica y ciencias biomédicas en la Universidad McMaster.

Los investigadores identificaron el nuevo medicamento a partir de una biblioteca de casi 7,000 compuestos potenciales utilizando un modelo de aprendizaje automático que entrenaron para evaluar si un compuesto químico inhibiría el crecimiento de A. baumannii.

“Este hallazgo apoya aún más la premisa de que la inteligencia artificial puede acelerar significativamente y expandir nuestra búsqueda de nuevos antibióticos”, dice James Collins, profesor Termeer de Ingeniería y Ciencia Médica en el Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT. “Estoy emocionado de que este trabajo demuestre que podemos utilizar la inteligencia artificial para ayudar a combatir patógenos problemáticos como A. baumannii”.

Collins y Stokes son los autores principales del nuevo estudio, que aparece hoy en Nature Chemical Biology. Los autores principales del artículo son los estudiantes graduados de la Universidad McMaster Gary Liu y Denise Catacutan y la reciente graduada de McMaster Khushi Rathod.

Descubrimiento de medicamentos

En las últimas décadas, muchas bacterias patógenas se han vuelto cada vez más resistentes a los antibióticos existentes, mientras que se han desarrollado muy pocos nuevos antibióticos.

Hace varios años, Collins, Stokes y la profesora del MIT Regina Barzilay (que también es autora del nuevo estudio), se propusieron combatir este creciente problema utilizando el aprendizaje automático, un tipo de inteligencia artificial que puede aprender a reconocer patrones en grandes cantidades de datos. Collins y Barzilay, que co-dirigen la Clínica Abdul Latif Jameel del MIT para el Aprendizaje Automático en Salud, esperaban que este enfoque pudiera usarse para identificar nuevos antibióticos cuyas estructuras químicas sean diferentes de cualquier medicamento existente.

En su demostración inicial, los investigadores entrenaron un algoritmo de aprendizaje automático para identificar estructuras químicas que podrían inhibir el crecimiento de E. coli. En una pantalla de más de 100 millones de compuestos, ese algoritmo produjo una molécula que los investigadores llamaron halicina, en honor al sistema de inteligencia artificial ficticio de “2001: Una Odisea del Espacio”. Esta molécula, mostraron, podría matar no solo a E. coli, sino también a varias otras especies bacterianas que son resistentes al tratamiento.

“Después de ese artículo, cuando demostramos que estos enfoques de aprendizaje automático pueden funcionar bien para tareas complejas de descubrimiento de antibióticos, dirigimos nuestra atención a lo que percibo como el enemigo público número uno para las infecciones bacterianas multidrogorresistentes, que es Acinetobacter”, dice Stokes.

Para obtener datos de entrenamiento para su modelo computacional, los investigadores expusieron primero A. baumannii cultivado en una placa de laboratorio a alrededor de 7,500 compuestos químicos diferentes para ver cuáles podrían inhibir el crecimiento del microbio. Luego, alimentaron la estructura de cada molécula en el modelo. También le dijeron al modelo si cada estructura podría inhibir o no el crecimiento bacteriano. Esto permitió que el algoritmo aprendiera las características químicas asociadas con la inhibición del crecimiento.

Una vez que el modelo fue entrenado, los investigadores lo usaron para analizar un conjunto de 6,680 compuestos que no había visto antes, que provenían del Hub de Reutilización de Medicamentos del Broad Institute. Este análisis, que tardó menos de dos horas, produjo unos pocos cientos de mejores resultados. De estos, los investigadores eligieron 240 para probar experimentalmente en el laboratorio, centrándose en compuestos con estructuras que eran diferentes de las de los antibióticos existentes o las moléculas de los datos de entrenamiento.

Esas pruebas produjeron nueve antibióticos, incluido uno que era muy potente. Este compuesto, que originalmente se exploró como un posible medicamento para la diabetes, resultó ser extremadamente efectivo para matar A. baumannii pero no tuvo efecto en otras especies de bacterias, incluidas Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Enterobacteriaceae resistente a carbapenémicos.

Esta capacidad de matar de “espectro estrecho” es una característica deseable para los antibióticos porque minimiza el riesgo de que las bacterias se propaguen rápidamente la resistencia contra el medicamento. Otra ventaja es que el medicamento probablemente dejaría intactas las bacterias beneficiosas que viven en el intestino humano y ayudan a suprimir infecciones oportunistas como Clostridium difficile.

“Los antibióticos a menudo deben administrarse de manera sistémica, y lo último que desea hacer es causar una disbiosis significativa y abrir a estos pacientes ya enfermos a infecciones secundarias”, dice Stokes.

Un mecanismo novedoso

En estudios en ratones, los investigadores demostraron que el fármaco, al que llamaron abaucina, podría tratar infecciones de heridas causadas por A. baumannii. También demostraron, en pruebas de laboratorio, que funciona contra una variedad de cepas de A. baumannii resistentes a los medicamentos aislados de pacientes humanos.

Experimentos adicionales revelaron que el fármaco mata células interfiriendo con un proceso conocido como tráfico de lipoproteínas, que las células utilizan para transportar proteínas desde el interior de la célula hasta el envoltorio celular. Específicamente, el fármaco parece inhibir LolE, una proteína involucrada en este proceso.

Todas las bacterias Gram negativas expresan esta enzima, por lo que los investigadores se sorprendieron al encontrar que abaucina es tan selectiva en el objetivo de A. baumannii. Hypothesize que las pequeñas diferencias en cómo A. baumannii realiza esta tarea pueden explicar la selectividad del fármaco.

“Todavía no hemos finalizado la adquisición de datos experimentales, pero creemos que es porque A. baumannii realiza el tráfico de lipoproteínas de manera un poco diferente a otras especies Gram negativas. Creemos que es por eso que estamos obteniendo esta actividad de espectro estrecho”, dice Stokes.

El laboratorio de Stokes está trabajando ahora con otros investigadores en McMaster para optimizar las propiedades medicinales del compuesto, con la esperanza de desarrollarlo para su uso eventual en pacientes.

Los investigadores también planean utilizar su enfoque de modelado para identificar posibles antibióticos para otros tipos de infecciones resistentes a los medicamentos, incluidas aquellas causadas por Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa.

La investigación fue financiada por el Centro de Descubrimiento de Antibióticos David Braley, la Fundación Weston Family, el Proyecto Audaz, el Instituto de Transformación Digital C3.ai, la Clínica Abdul Latif Jameel para el Aprendizaje Automático en Salud, el Programa de Descubrimiento de Contramedidas Médicas contra Amenazas Nuevas y Emergentes de DTRA, el Programa de Descubrimiento Molecular Acelerado de DARPA, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, Genome Canada, la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de McMaster, la Familia Boris, una Beca Marshall y el Programa de Investigación Biológica y Ambiental del Departamento de Energía.

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